golubikaГоворят, стоимость контрактов на поставку "Спутника V" уже в два с лишним раза превысила стоимость экспорта российского вооружения в 2020 году.
Игорь Соколов
Аденовирусные вакцины, последствия и пути доставки вектора.
Не думал уже писать по аденовирусным вакцинам, но сработал триггер в лице уважаемой Елена Кадырова, у которой в ленте в четвертый раз встретил ссылку на интересный пост врача-инфекциониста о безопасности аденовекторных прививок.
Пост в ЖЖ: https://olegusss1.livejournal.com/730.html
Дискуссия ведется и у Елены Кадыровой: https://www.facebook.com/permalink.php?story_fbid=4328347073843162&id=100000037354155
Перечислю основные тезисы публикации в ЖЖ, которые реально могут волновать человека при решении о вакцинации Спутником V, а последний – типичный представитель аденовекторных вакцин:
1. Действие вакцины основано на заражении здоровых клеток организма аденовирусной частицей (вектором), которая заставит клетку производить белок коронавируса, на который и вырабатывается иммунитет. Клетка после этого неизбежно погибнет.
2. В каждой дозе спутника содержится от 50 до 150 миллиардов аденовекторов, погибнет ~100 миллиардов клеток человека от каждой дозы.
3. Вакцина вводится внутримышечно, что, по мнению автора, практически идентично внутривенному введению – заразится и погибнет огромное количество кардиомиоцитов и нейронов (включая Черную субстанцию), на которых есть рецептор для аденовирусов.
4. Это может привести к таким последствиям, как аритмия, дилятационная кардиомиопатия, паркинсонизм, поперечный миелит. Или даже к увеличенной вероятности возникновения ВИЧ инфекции.
Такое на ночь прочтешь - … сновидения будут яркие, но, мягко говоря, беспокойные, с твердым выводом утром: какой Спутник, а вдруг СПИД?
Разбираемся - по п.1 возражениий нет, посыл коллеги верный. Все клетки, которые заразятся аденовирусным вектором, погибнут или путем апоптоза (клетка определит, что она инфицирована и убьет себя сама), или будет уничтожена Т-киллером (он обнаружит ненормальные белки на поверхности и убьет клетку-мутант). Есть и еще несколько альтернативных вариантов смерти, но скорее всего до этого времени зараженные клетки не «дотянут». Итого: зараженные аденовирусом клетки гибнут. Все.
Но на этом этапе есть и позитивная новость. Да, я о генной модификации, онкогенности, трансгенной мутации и т.д. Ну так погибнут же именно те клетки, которые заражены аденовирусом. Какая мутация? Какая онкогенность? При этом я вообще молчу о том, что аденовектор Спутника – это совсем не ленти- или ретровирусы, которые потенциально могут быть онкогенными. Вообще не упоминаю, что геном аденовируса не встраивается в геном клетки, а образует эписомальную ДНК рядом с ДНК хозяина, т.е. никакого мутанта нет в реальности.
Ссылка
Идем дальше. Все зараженные клетки погибнут, мутаций не будет. Да, скажете вы… Но это гибель 100 млрд. клеток после каждой дозы Спутника…
Это неверное предположение и тут надо остановиться подробнее. Сразу скажу о достаточно известном факте: у взрослого человека примерно 50-70 млрд клеток гибнет каждый день. КАЖДЫЙ ДЕНЬ. Это примерно 0.1-0,2% всех клеток человека. Но если говорить о динамике поступления вакцины – ну не все же 100 млрд частиц ринутся проникать в клетки одновременно, сметая все на своем пути, это все же будет растянуто по дням и неделям. Не все же 100 млрд достигнут своей индивидуальной цели, кто-то потеряет свои инфекционные свойства, а кого-то иммунная система будет «прибивать» очень эффективно и в больших количествах. Я промолчу, поскольку для пояснения некорректности предположения есть более значимые вещи.
Первое, что хочу сказать - путь введения вектора играет ОГРОМНУЮ роль: внутривенный, внутримышечный, подкожный или интраназальный. Это абсолютно разные вещи, нет никаких «почти тоже самое», о чем говорит автор в ЖЖ. Приведу такой пример: огромное количество исследований выполнено с внутривенным и даже внутриартериальным (в печеночную артерию) введением аденовекторов. При этом (внимание!) дозы для приматов вплоть до 5 триллионов на кг (на кг!) приводили только к ограниченному гепатиту, что нивелировалось уменьшением дозы. И это внутривенно! Значит справляется организм обезьяны с 50-и кратной дозой от человеческой? Да, справляется. И клетки остаются целыми...
А что с внутримышечным и почему собственно внутримышечный способ избран, как нужный для вакцинации?
Первое - БЕЗОПАСНОСТЬ. Эксперименты на макаках показывают, что дозировки в 200 (!) раз превышающие дозу Спутника 3 раза в неделю на протяжении 2-ух месяцев позволяют им оставаться здоровыми. Ну серьезный же аргумент: 200 Спутников 3 раза в неделю в течение 2 месяцев. Много в Спутнике? Как бы мало ни было… Конечно можно говорить, что, например, в Janssen меньше в 2 раза. И то, и другое - допустимые и далеко не высшие дозировки.
Второе – ИММУНОГЕННОСТЬ. Чтобы вакцина сработала, она должна правильным образом подать свой антигенный материал. Он должен пройти некоторые этапы представления нашему организму, без которых... ну не заработает иммунитет. При внутримышечном способе доставки вакцины основные действия разыгрываются ЛОКАЛЬНО, в мышце. Образуется малюсенькое 0.5 мл депо и заражаются окружающие клетки скелетной мускулатуры, фибробласты, макрофаги и дендритные клетки. Вместе с этим ток аденовекторов распространяется лимфогенно в ближайщие лимфатические узелки. Вот вся эта зона и будет генерировать иммунный ответ. Последовательное представление в мышце, ток в лимфатические узлы нужного антигенного материала приводит к правильному ответу организма. Такого ответа не получить внутривенным способом или получить с токсическими дозами.
Получается, что аденовектор не поступает в кровь при внутримышечном введении? Сконцентрирую ваше внимание: именно так, он не поступает в кровь в тех количествах, в котором мы привыкли понимать для лекарств. Динамика будет выглядеть так:
1) 0.5 мл депо в мышце, заражение окружающий клеток, как неиммунных, так и иммунных, которые оттянут на себя первый удар, сделав барьер, но вот тут некоторое количество вируса полетит в кровь. Но вы должны понимать, что в кровь будет сочится по капле из бочки. И кровь - это не "живая" вода для органического материала, там много ферментов, антител и активных клеток иммунитета.
2) зараженные клетки в очаге начнут вырабатывать сигнальные цитокины и хемокины, прибегут множество иммуннокомпетентных клеток (примерно 2-3 часа), образуя свалку воспаления, заражения и презентации антигена, барьер станет железным, и с этого момента (всего 2-3 часа) начнется "поедание" введенной дозы.
3) иммунологически активные клетки потянутся в ближайшие лимфоузлы, захватив с собой вирус и обрабатывая его там по своим правилам.
Говорим ли мы при этом о поступлении вируса в кровь? Строго говоря - да, из очага асептического воспаления какая-то часть попадет, но ни о каком поражении кардиомиоцитов или нейронов говорить не приходится (об этом дальше). А вот в части определения вектора в гепатоцитах (печени), особенно вектором 5 типа, – по модельным животным (где использовалась большая концентрация аденовектора) данные есть, поэтому понятно, о чем предупреждает Гамалея, говоря – осторожно при гепатитах. Доза в Спутнике конечно смехотворная для гепатита, но… отражено должно быть, и это правильно. А боль, температура в месте введения – это как раз иммунная реакция на файбер аденовируса, его нити. Это нормально.
При этом есть же исследования на мышах, хомяках, кроликах и других модельных животных. Им давали внутримышечно дозу аденовектора, такую же, как в Спутнике и … подвергали секции, исследовали все: мозг, сердце, печень, костный мозг, лимфатические узлы и многое другое. Основное место иммунных реакций – место введения, мышца и ближайшая область подкожной клетчатки. Клетки, которые обеспечивают иммунный ответ – дендритные клетки и макрофаги. При этом CAR рецептор, упомянутый в статье (как и неупомянутый RGD)… дендритным клеткам были не нужны, у них другой гепарин-зависимый рецептор связи с аденовекторами. Никто никуда не идет. И все именно так, как и в теории должно быть. А что с той каплей, которая просочилась в кровь? Так на этих же животных и показано, что отсутствуют данные про заражение и сердца, и мозга. Причем
независимых исследований много, очень много и при концентрациях... ну во сколько раз мышка меньше человека?..
Да - замечено присутствие аденовекторов в лимфатических узлах кишечника и селезенки, а для 5-типа аденовектора – в печени. В очень незначительных количествах, через 3 месяца – они не определялись. Повторю - и это в человеческих дозах для мышки или кролика.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4009923/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2777703/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17319743/
https://gut.bmj.com/content/48/5/733
А теперь трезво посмотрим на 100 млрд аденовекторных частиц. Почему 100, а не 200 или 1 миллиард? Потому что это принятая и понятная в иммунологии доза векторов при внутримышечном введении, которая вызывает иммунный ответ ПРЕЖДЕ, чем будет убита иммунитетом, оставаясь глубоко безопасной для человека. Сделаем меньше – не сработает, больше – можно, но ограниченно растут риски, не надо.
Иными словами - это то депо, которое работает несколько дней в мышце, поддерживая "знакомство" с шипом коронавируса. И, заканчивая дело о "гибели" 100 млрд клеток, и как мы видим - это локальное действие в мышце: учитывая тот факт, что в месте введения не возникает дефекта ткани, разумно предположить, что динамика гибели небольшая, поскольку успевают регенеративные процессы. Ну ведь это так. И большую часть из введенных векторов все же иммунитет прикончит.
Что касается дилятационной кардиомиопатии и угрозы Паркинсона. Вопрос простой – как туда попадет вектор? Из капли? Хорошо (но сомнительно, что долетит), попал - но он же не размножается, а нужна инфицирующая доза. В экспериментах, чтобы подтвердить это явление, аденовектор вводят прямо в перикардиальную сумку... и нет кардиомиопатии. Прямо в перикард. Исследователи берут модельные животные, извините, режут их на кусочки, и в каждом органе определяют методом ПЦР концентрацию генома аденовектора на разных сроках. При этом, в сердце и мозге не только при внутримышечном, а при внутривенном введении их не обнаруживают. Тропонины, упомянутые в статье, здесь просто излишни. Но (!) Можно ли абсолютно уверенно утверждать, что капля из бочки, ее единственная молекула не ударит туда, куда никто не рассчитывал? Нет, нельзя. Прививка все же всегда остается прививкой. Как, принципиально, любой медикамент...
Далее, внимательно знакомимся со статьями, которые в публикации в ЖЖ являются значимыми и основаниями для подтверждения выводов (я их все нашел в Pubmed):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9036860/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2871380/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10077520/
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24291282/
В первой ссылке показывается, что CAR-рецептор действительно является рецептором для аденовирусов. Это давно известный факт, и не только он. Вторая: ограниченная 17 пациентами наблюдения работа по Коксаки вирусу (он тут при чем?). В третьей прослеживали связь миокардита неизвестной этиологии с аденовирусной инфекцией: у 12 из 94 обнаружили аденовирус 2 типа (какое это отношение имеет к вакцинации нереплицирующимся вектором 26 и 5 типа?). Последняя работа вообще посвящена модулирующему эффекту CAR рецептора в сердце на аритмию при ишемии миокарда. Я с уважением отношусь к научным публикациям…, но если они по теме, и на этом основании можно сделать какие-то выводы.
Хорошо, а что говорит по Паркинсону научный обзор? А он говорит о способах лечения болезни Паркинсона с помощью векторов разного типа, в том числе и аденовирусного. Я бегло просмотрел много литературы также по Черной субстанции, которая упоминается в обзоре ЖЖ (поражение нейронов которой часто вызывают болезнь Паркинсона). Она… не содежит CAR-рецептора и трудноуязвима для аденовируса…
Ссылка
Тем не менее, ряд утверждений по единичным случаям того же поперечного миелита (на миллионы вакцинированных) заслуживают уважения. Надо понять, связаны они или нет с аденовекторной вакциной. Или тот же синдром Гийена-Барре. Но это очень и очень редкие осложнения.
И хочу еще одно добавить: конечно, на любую прививку могут быть осложнения. Неожиданные. Но их надо изучать, понимать, сопоставлять с известными фактами, предыдущими нарушениями, особенно аутоиммунной природы. А говорить: в сердце CAR-рецептор и у многих будет кардиомиопатия... Неправильно хотя бы потому, что этому не соответствуют текущие исследования, нет подтверждающих данных от вакцинированных, а тактика предположения на будущее... Ох много можно придумать... основы, работы, данные нужны.
По ВИЧ уже не буду комментировать. Там такая запутанная история, что уже ничего непонятно. И, скорее всего, заражения просто нет. Но. Если кто-то занимает активную гомосексуальную позицию и так же активно ведет беспорядочную половую жизнь, то вакцина аденовектора 5 типа может в некоторых ситациях (предварительное инфицирование аденовирусом) увеличить риск передачи ВИЧ инфекции между партнерами.
Ссылка
Вместо заключения:
Спим спокойно, Спутник V, по данным на сегодня, ни болезнь Паркинсона, ни поражений сердца в широкой практике не даст. Гораздо важнее - вопросы защиты от различных штаммов, было бы великолепно, если бы институт Гамалеи провел такие исследования.
777Саша777.
(забил место, потом что нибудь напишу)
Писать я начинаю,
В башке бедлам и шум,
Писать о чем - не знаю,
Но все же напишу.
sobkor40млн(?) украина=19тыс прививок
0,5млн Севастополь=13тыс прививок
Дадон777Саша777.
(забил место, потом что нибудь напишу)
Навеяло...
Писать я начинаю,
В башке бедлам и шум,
Писать о чем - не знаю,
Но все же напишу.
Республика ШКИД
lanistЗа последние сутки в России выявлено 9 079 новых случаев коронавируса в 83 регионах. Из них 10,7% не имели клинических проявлений болезни. Зафиксировано 466 летальных исходов.
прохожийура, десятку вниз пробили... даёшь к 9 Мая полный ноль..!
из КалининградаЗнаю 2-х врачей, работающих в ковидниках. Отмечают ощутимое снижение нагрузки. Но именно снижение - поступления продолжаются. Вроде как меньше летальных исходов - то ли самые уязвимые уже вымерли, то ли методики отработаны и руки набились. Очень много переболевших вокруг - такое впечатление, что их уже больше половины. Городская поликлиника на 70 тыс. прикреплённого населения - около 300 прививок в день.
cvetlayaУ хохлов все грустно..
За минувшие сутки коронавирус в Украине обнаружили у 6377 человек, зафиксировано 219 летальных случаев,
Об этом свидетельствуют данные Минздрава по состоянию на утро среды, 10 марта.
Количество заболевших за сутки превысило число выздоровевших. Такая динамика наблюдается последние две недели.
Юристы Министерства здравоохранения Латвии работают над разрывом договора с поставщиком вакцин от Covid-19 — компанией Oribalt Rīga. Об этом заявил в интервью передаче «Утренняя панорама» на «Латвийском телевидении» министр здравоохранения Даниэль Павлютс, пишет Delfi.lv.
Накануне стало известно, что предприятие не доставило в учреждения вакцинации партию препаратов. В связи с этим в Минздраве предположили, что у компании возникло недопонимание относительно графика с Центром профилактики и контроля заболеваний. Павлютс извинился перед обществом за сложившуюся ситуацию.
По словам Павлютсa, министерство столкнулось с «полной неотзывчивостью» со стороны предприятия.
Компанию выбрали в результате конкурса, договор с Oribalt вступил в силу с 8 марта. Вчерашняя сорванная поставка должна была стать первой в рамках договора с Oribalt. Предприятие должно было поставить в кабинеты вакцинации 21 600 доз препарата AstraZeneca.
Министр заметил, что ситуация серьезная, поскольку госструктуры не знают, где находится партия вакцин. К решению проблемы вчера была подключена полиция.
Министерство также намерено выяснить, в каких условиях хранится вакцина. Напомним, в Латвии сейчас дискутируется тема того, чтобы самостоятельно выстроить завод по производству вакцины
К_с_аРегистрация препарата осуществлена в рамках ускоренной процедуры (emergency use authorization, EUA). Таким образом, вакцина «Спутник V» одобрена в 49 странах с общим населением свыше 1,3 млрд человек.
По последние данным, которые приводит уже американская газета The Wall Street Journal, общий "портфель заказов" на российскую вакцину достиг уже 2,4 млрд. доз. Против первичного заказа на конец 2020 года в районе 1 млрд. доз . С учётом стоимости одной дозы в 10 долларов, это почти 24 млрд. долларов США. Уже. С учётом того, что контракты на российскую вакцину заключаются фактически в режиме "нонстоп" , можно сказать смело, что это не предел.
https://www.wsj.com/articles/russian-covid-19-vaccine-was-highly-effective-in-trial-study-finds-boosting-moscows-rollout-ambitions-11612269047#refreshed?mod=hp_lead_pos6,https://zen.yandex.ru/media/obetomnegovoryat/na-24-mlrd-dollarov-zakazano-vakciny-sputnik-v-pfizer-daleko-pozadi-601abc0f9117d423edf84bdc